Respon terhadap kondisi tertentu disertai dengan perubahan yang agak
berbeda yang hanya melibatkan organela subselular dan protein sitosolik.
Katabolisme Lisosomal
Lisosom Primer adalah organela intrasel
yang dilapisi membran yang mengandung beragam enzim hidrolitik. Lisoson berfusi dengan vakuola yang
berisi material yang berfungsi sebagai pencerna pembentu Lisosom Sekunder, atau
Fagolisosom. Lisosom terlibat dalam
pemecahan material yang dicerna melalui satu dari 2 cara, yaitu:
-. Heterofagi
Material
dari lingkungan eksterna diambil melalui suatu proses yang secara umum disebut Endositosis; pengambilan material yang berukuran
lebih besar disebut Fagositosis; dan
pengambilan makromulekul yang dapat larut yang lebih kecil dinamakan Pinositosis. Vakuola yang mengalami endositosis
dan isinya, akhirnya berdifusi dengan lisosom, menyebabkan degenerasi material
yang dapat ditelan.
Heterofagi merupakan hal yang paling mencolok
dalam fagosit ‘profesional’; bakteri dicerna dan didegradasi oleh Neutrofil, dan Makorfag
manelan dan mangatabolisme sel nekrotik.
-. Autofagi
Pada
proses ini, organela intraselular dan sebagian sitosol terasing dari sitoplasma
dalam Vakuola Autofagik yang terbentuk dari
regio bebas ribosom RER. Kemudian, berdifusi dengan lisosom primer yang
sebelumnya telah ada, membentuk Autofagolisosom.
Autofagi merupakan fenomena umum yang terlibat dalam penyingkiran organela
rusak atau mati, dan pada perbaikan kembali sel yang disertai diferensiasi sel.
Autofagi terutama terjadi pada sel yang mengalami atrofi, yang diinduksi oleh
kekurangan zat nutrisi atau hormon.
Lisosom dengan debris yang tidak dicerna, bisa
menetap dalam sel sebagai Badan-Badan Residual
atau bisa dipaksa keluar. Granul Pigmen Lipofuscin
menunjukkan material yang tidak dapat dicerna, yang dihasilkan dari peroksidasi
lipid intrasel, dan pigmen tertentu yang tidak dapat dicerna, seperti partikel
karbon yang diinhalasi dari atmosfer atau pigmen yang diinokulasi pada tato,
dapat menetap dalam fagolisosom pada satu makrofag selama beberapa dekade.
Lisosom juga merupakan gudang penimbunan material
sel terasing yang tidak dapat dimetabolisme dengan sempurna. Gangguan Penyimpanan Lisosom herediter, disebabkan
oleh defisiensi enzim yang mendegradasi berbagai makromolekul, menyebabkan
penimbunan metabolit intermedia abnormal dalam lisosom sel di seluruh tubuh;
neuron paling rentan terhadap cedera letal akibat akumulasi seperti ini.
Induksi (Hipertrofi) Retikulum Endoplasma Halus
Pemakaian Barbiturat yang
terus menerus menimbulkan peningkatan toleransi sehingga dosis berulang
menimbulkan pemendekan durasi tidur secara progresif. Oleh karena itu, pasien
dikatakan mampu beradaptasi dengan obat tersebut.
Adaptasi tersebut disebabkan oleh induksi dengan
penambahan volume (hipertrofi) SER hepatosit, yang memetabolisme obat melalui
sistem oksidase fungsi campuran P-450 yang terdapat di sana. Tujuan modifikasi enzim itu adalah meningkatan daya larut
berbagai senyawa, sehingga mempermudah ekskresinya.
Walaupun hal tersebut sering dijelaskan sebagai Detoksifikasi, tetapi kenyataan lebih banyak
senyawa diubah oleh modifikasi P-450 yang lebih berbahaya.
Perubahan Mitokondria
Pada hioertrofi selular terdapat penembahan jumlah
mitokondria dalam sel; sebaliknya, jumlah mitokondria berkurang selama atrofi
sel.
Mitokondria dapat berukuran sangat besar dan
berbetuk abnormal (Megamitokondria), seperti
yang tampak pada hepatosit dalam keadaan berbagai difisiensi nutrisi dan
penyakit hati alkoholik.
Pada penyakit metabolik otot rangka yang
diturunkan tertentu, terdapat Miopati Mitokondrial,
defek pada metabolisme mitokondria yang disertai peningkatan sejumlah
mitokondria besar yang tidak biasa, yang mengandung kridta abnormal.
Abnormalitas Sitoskeletal
Sitoskeletal penting untuk:
-. Transpor intraselular organel dan molekul
-. Mempertahankan arsitektur sel dasar (misalnya,
polaritas sel, membedakan atas dan bawah)
-. Membawa sinyal sel-sel dan sel-matriks
ekstrasel menuju nukleus
-. Kekuatan mekanis untuk keutuhan jaringan
-. Mobilitas sel
-. Fagositosis
Abnormal sitoskeleton terjadi pada berbagai
kondisi patologis. Perubahan itu dapat direfleksikan dengan suatu gambaran dan
gungsi sel abnormal, gerakan organel intrasel yang menyimpang, defek daya gerak
sel, atau akumulasi meterial fibrilar intraselular.
Protein syok Panas
Salah satu respons biologik adaptif yang dijaga
dalam hirarki filogenetik adalah produksi Protein
Stres setelah rangsang yang berpotensi berbahaya.
Protein Syok Panas (HSP) berperan penting pada
pemeliharaan/perawatan protein intrasel normal, termasuk proses pelipatan
protein (Protein Folding), disagregasi
kompleks protein, dan transpor protein menuju berbagai organel intraselular,
oleh karena itu HSP disebut juga Chaperone.
HSP diinduksi setelah rangsangan berbahaya yang
tak terduga berperan penting dalam pelipatan kembali polipeptida yang
mengalamidenaturasi, untuk memperbaiki fungsinya sebelum menimbulkan disfungsi
atau kematian sel yang serius.
Sebagai alternatif, ketika pelipatan kembali tidak
berhasil, protein terdenaturasi yang tidak dapat diperoleh kembali ditandai
dengan ikatan molekul HSP ubiquitin; pengikatan ubiquitin menargetkan protein
tersebut untuk katabolisme sitosolik oleh Proteasom,
suatu kumpulan partikel proteinase nonlisosomal.
Fakta bahwa HSP chaperone ditemukan di mana-mana
dan diinduksi sangat kuat pada lingkungan stres selular subletal menunjukkan
behwa HSP chaperone berperan dalam adaptasi sel terhadap jejas.
Akumulasi Intrasel
Pada beberapa kondisi, sel
dapat mengakumulasi sejumlah zat abnormal. Akumulasi tersebut dapat
membahayakan atau menyebabkan berbagai tingkat cedera. Lokasi substansi
tersebut mungkin di dalam sitoplasma, organel (khususnya lisosom), atau dalam
nukleus.
Terdapat 3 jalur umum yang
selnya dapat menambah akumulasi intrasel abnormal.
- Zat
normal diproduksi dengan kecepatan normal atau kecepatan yang meningkat,
tetapi kecepatan metabolik tidak adekuatuntuk menyingkirkannya. Suatu
contoh untuk jenis proses tersebut adalah Perlemakan
Hati.
- Zat
endogen normal atau abnormal menumpuk karena defek genetik atau didapat
pada metabolisme, pengemasan, transpor, atau sekresinya. Satu contohnya
adalah defek enzimatik genetik pada jalur metabolik spesifik; gangguan
yang dihasilkan disebut Penyakit Simpanan.
Pada kasus lain, mutasi menyebabkan defek pelipatan dan transpor, dan
akhirnya akumulasi protein (misalnya, Defesiensi
α1-Antitripsin).
- Zat
eksogen abnormal disimpan dan menumpuk karena sel tidak memiliki mesin
enzimatik untuk mendegradasi zat, dan juga tidak mampu mengangkutnya ke
tempat lain. Akumulasi partikel Karbon
atau Silika merupakan contoh jenis
perubahan tersebut.
Perlemakan
Perlemakan atau Steatosis
menunjukkan setiap akumulasi
abnormal Trigliserida dalam sel Parenkim, dan di setiap tempat, akumulasi lemak
tampak sebagai vakuola jernih dalam sel parenkim. Walaupun perlemakan merupakan
indikator jejas yang Reversibel,
kadang-kadang perlemakan ditemukan dalam sel yang berdekatan dengan sel yang
mengalami Nekrosis. Perlemakan sering
terlihat di Hati karena merupakan organ
utama yang terlibat dalam metabolisme lemak, tetapi juga dapat terjadi di
jantung, otot rangka, ginjal, dan organ lain. Steatosis dapat disebabkan oleh Toksin, Malnutrisi
Protein, Diabetes Melitus, Obesitas, dan Anoksia.
Asam lemak bebas dari jaringan adiposa atau
makanan yang ditelan normalnya diangkut ke dalam Hepatosit;
di hepatosit makanan diesterifikasi menjadi trigliserida, diubah menjadi Kolesterol atau Fosfolipid,
atau dioksidasi menjadi Badan Keton.
Beberapa asam lemak juga disintesis dari asetat di dalam hepatosit. Keluarnya
trigliserida dari hepatosit harus berikatan dengan Apoprotein
untuk membentuk Lipoprotein, yang kemudian melintasi sirkulasi. Akumulasi
berlebihan trigliserida dapat disebabkan oleh defek pada setiap tahapan dari
masuknya asam lemak sampai keluarnya lipoprotein, sehingga menyebabkan kejadian
perlemakan hati setelah berbagai gangguan hati. Hepatotoksin
(misalnya, alkohol) mengubah fungsi SER dan mitokondrial; CCl4 dan
malnutrisi protein menurunkan sintesis apoprotein; anoksia menghambat oksidasi
asam lemak; dan kelaparan meningkatkan mobilisasi asam lemak dari cadangan
perifer.
Apabila ringan, perlemakan tidak memiliki efek
pada fungsi sel. Perlemakan yang lebih berat secara transien dapat menganggu
fungsi sel, tetapi kecuali jika beberapa proses intrasel terganggu secara
ireversibel (misal, pada keracunan CCl4), perlemakan bersifat reversibel. Dalam
bentuk yang berat, perlemakan dapat mengawali kematian sel, tetapi harus
ditekankan bawa sel dapat mati tanpa mengalami perlemakan.
Kolesterol dan Ester Kolesteril
Metabolisme kolesterol selular diatur ketat untuk
memastikan sintesis membran sel normal tanpa akumulasi intrasel yang berarti.
Namun, sel fagositik bisa menjadi sangat terbebani dengan lipid (trigliserida,
kolesterol, dan ester kolesteril) pada beberapa proses patologik yang berbeda.
Makrofag Scavenger (makrofag yang mengganggu reaksi kimia)
berkontak dengan debris lipid sel nekrotik atau bentuk abnormal (misal,
teroksidasi) lipid plasma menyebabkan terisi penuh lipid karena aktivitas
fagositiknya. Makrofag ini terisi dengan vakuola lipid kecil yang terikat
membran, memberikan gambaran busa pada sitoplasma (Sel
Busa). Pada Aterosklerosis, , otot
sel polos dan makrofag terisi dengan vakuola lipid yang terdiri atas kolesterol
dan ester kolesteril; hal ini menyebabkan plak aterosklerosis berwarna kuning
khas dan mempunyai kontribusi terhadap patogenesis lesi. Sekelompok makrofag
yang berbusa membentuk massa yang disebut Xanthoma.
Protein
Secara morfologis, akumulasi protein yang terlihat
lebih jarang terjadi dibandingkan akumulasi lipid; akumulasi protein dapat
terjadi karena kelebihan protein disajikan pada sel atau karena sel menyintesis
protein dalam jumlah yang berlebih.
Contohnya adalah pada Proteinuria
dan akumulasi nyata Imunoglobin yang baru
disintesis yang dapat terjadi di RER beberapa sel plasma, menghasilkan Badan Russel eosinofilik bulat.
Glikogen
Deposit glikogen intrasel yang berlebih disebabkan
oleh abnormalitas metabolisme glukosa atau glikogen. Pada diabetes melitus yang
tidak terkontrol baik, contoh utama penyimpangan metabolisme glukosa adalah
akumulasi glikogen di epitel Tubulus Ginjal,
Miosit Jantung, dan Sel
Beta Pulau Lengerhans. Glikogen juga berakumulasi dalam sel di sekelompok
gangguan genetik yang terkait erat yang secara kolektif disebut Penyakit Penimbunan Glikogen, atau Glikogenesis. Pada penyakit tersebut, defek enzim
pada sintesis atau pemecahan glikogen menghasilkan penimbunan masif, dengan
cedera sekunder dan kematian sel.
Pigmen
Pigmen merupakan sebstansi berwarna
yang bersifat eksogen atau endogen.
Pigmen eksogen yang tersering adalah Karbon (misalnya, debu batu bara). Agregat pigmen
nyata sekali menghitamkan aliran kelenjar getah bening dan parenkim paru (Antrakosis). Akumulasi berat dapat menginduksi Emfisema atau reaksi fibroblastik yang dapat
mengakibatkan penyakit paru serius, disebut Pneumokoniosis
Paru Penambang Batu Bara.
Pigmen endogen meliputi Lipofuscin,
Melanin, dan derivat tertentu Hemoglobin.
Lipufuscin atau ‘Wear
and Tear Pigment’, merupakan material intrasel glanular kuning
kecoklatan tak mudah larut, yang berakumulasi dalam berbagai jaringan (terutama
jantung, hati, dan otak) sebagai suatu fungsi umur atau atrofi. Lipofuscin
menggambarkan kompleks lipid dan protein yang berasal dari radikal bebas
perokdasi terkatalisis pada lemak Polyunsaturated
membran subselular. Lipofuscin tidak mencederai sel, tetapi penting sebagai
penanda cedera radikal bebas di masa lalu. Bila tampak jelas di jaringan, lipofuscin
disebut Atrofi Coklat.
Melanin adalah pigmen hitam-coklat endogen yang
dibentuk oleh Melanosit saat enzim Tironase mangatalisis oksidasi tirosin menjadi Dihidroksifenilalanin. Melanin disintesis secara
ekslusif oleh melanosit, sel spesifik yang secara khas ditemukan pada epidermis
dan berperan sebagai tabir endogen melawan Radiasi
Ultraviolet yang sangat berbahaya. Walaupun melanosit adalah
satu-satunya sumber melanin, Keratinosit Basal
yang berdekatan di kulit dapat mengakumulasi pigmen (misalnya, bintik-bintik di
kulit), atau bisa diakumulasi dalam makrofag dermal.
Hemosiderin adalah pigmen glanular yang berasal dari
hemoglobin yang berwarna kuning-keemasan sampai coklat dan berakumulasi dalam
jaringan saat terdapat kelebihan zat besi lokal atau sistemik. Setiap saat
terdapat kelebihan beban zat bsi sistemik, hemosiderin tersimpan dalam banyak
organ dan jaringan, suatu keadaan yang disebut Hemosiderosis.
Kalsifikasi Patologik
Kalsifikasi patologik
secara tak langsung menunjukkan deposisi abnormal garam kalsium, bersama dengan
sejumlah kecil zat besi, magnesium, dan mineral lain.
Kalsifikasi Distrofik
Kalsifikasi jenis ini adalah deposisi di jaringan
yang telah mati atau akan mati, terjadi dalam keadaan tidak ada kekacauan
metabolik kalsium. Kalsifikasi distrofik sering merupakan penyebab disfungsi
organ.
Patogenesis kalsifikasi distrofik meliputi Inisiasi (atau Nukleasi)
dan Propagasi, keduanya dapat merupakan
intrasel atau ekstrasel; produk akhir puncak adalah pembentukan kristal Kalsium
Fosfat.
Inisiasi di tempat ekstrasel terjadi pada vesikel
yang pada kartilago dan tulang normal, disebut Vesikel
Matriks, dan pada kalsifikasi patologik berasal dari sel-sel yang
mengalami degenerasi. Sedangkan akumulasi fosfat terjadi akibat kerja Fosfatase yang dibungkus oleh membran. Inisiasi
kalsifikasi intrasel ini terjadi dalam mitokondria sel yang telah mati atau
akan mati, yang telah kehilangan kemampuannya mengatur kalsium intrasel.
Setelah inisiasi di salah satu lokasi, terjadi
propagasi pembentukan kristal. Keadaan tersebut bergantung pada konsentrasi Ca++
dan PO4- di ruang ekstrasel, adanya inhibitor mineral, dan gerajat
kolagenasi. Kolagen meningkatkan kecepatan pertumbuhan kristal, tetapi protein
lain seperti Osteopontin (suatu fosfoprotein
asam yang mengikat kalsium) juga terlibat.
Kalsifikasi Metastatik
Kalsifikasi metastatik dapat terjadi di
jaringan normal setiap kali terdapat Hiperkalsemia;
jelas, hiperkalsemia juga memperburuk kalsifikasi distrofik. 4 penyebab utama
hiperkalsemia adalah:
-. Peningkatan
Sekresi Hormon Paratiroid, akibat tumor paratiroid primer atau produksi oleh
tumor ganas lain.
-. Destruksi
Tulang akibat pengaruh penggantian yang terakselerasi (misalnya,
Penyakit Paget), imobilisasi, atau tumor.
-. Gangguan
Yang Berhubungan Dengan Vitamin D dan Sarcoidosis
(makrofag mangaktifkan prekursor vitamin D)
-. Gagal
Ginjal, yang retensi fosfatnya menimbulkan Hiperparatiroidisme Sekunder.
Jejas Sel Reversibel dan Ireversibel
Mekanisme Umum
Dalam keterbatasannya, sel dapat mengompensasi 4 gangguan
yang paling umum pada sel yang telah dijelaskan pada awal bagian, dan jika
rangsang yang membuat jejas dihilangkan, sel kembali ke keadaan normal. Namun
begitu, cedera yang persisten atau berlebihan menyebabkan sel melewati ambang
batas dan masuk ke kondisi Jejas Ireversibel.
Keadaan tersebut disertai kerusakan luas pada
semua membran, pembengkakan lisosom, vakuolisasi mitokondria, sehingga terjadi
penurunan untuk membentuk ATP. Kalsium ekstrasel masuk ke dalam sel, dan
cadangan kalsium intrasel dikeluarkan, menyebabkan aktivasi enzim yang dapat mengatabolisasi
membran, protein, ATP, dan asam nukleat.
Namun begitu, 2 fenomena umum yang menandai
keadaan ireversibel adalah:
-.Kedidakmampuan
memperbaiki disfungsi mitokondria, bahkan setelah resolusi jejas asal
-. Terjadinya gangguan
fungsi membran yang besar, yang dapat disebabkan oleh (1) Kehilangan progresif fosfolipid membran, (2) Abnormalitas sitoskeletal, (3) Radikal oksigen toksik, dan (4) Produk pemecahan lipid, yang memiliki efek pembersih
pada membran.
Hasil akhir dari 2 hal di atas atau mekanisme
kerusakan membran apa pun adalah Kebocoran Masif
Material intrasel dan Influks Masif Kalsium, dengan akibat yang telah
dibahas sebelumnya.
Setelah kematian sel, kandungan sel secara
progresif terdigesti oleh Hidrolase Lisosomal;
selanjutnya terjadi kebocoran luas enzim sel yang berpotensi destruktif, masuk
ke ruang ekstrasel. Sel mati akhirnya dapat digantikan dengan massa fosfolipid
berulir besar yang disebut Gambaran Mielin.
Presipitat fosfolipid tersebut kemudian difagositosis oleh sel lain atau
selanjutnya didegradasi menjadi asam lemak kalsifikasi residu asam lemak
seperti itu menghasilkan pembentukan Sabun Kalsium.
No comments:
Post a Comment