Obat Antikonvulsan

Anticonvulsant adalah obat-obatan yang digunakan secara klinis untuk mengontrol kejang/seizures dari orang yang terserang epilepsy atau kejang tipe yang lain. Anticonvulsants dibagi menjadi 3 grup besar:

·         Hydantoins (Phenytoin, mephenytoin)

·         Succimides (Ethusuximide, methsuccimide)

·         Benzodiazapine sebagai sedative dan hipnotis (Clonazepam, Clorazepate, dan diazepam)

Di luar 3 grup mayor ini, ada juga grup-grup obat anticonvulsant yang lain seperti :

·         Iminostilbene (carbamazepine)

·         Branched chain carboxylic acid (valporic acid)

·         Phenyltriazine (lamotigrine)

·         Cyclic analog of GABA (gabapentin)

·         Sulfamate-substituted monosaccharide (topiramate)

·         Derivate nipecotic acid (tiagabine)

·         Pyrolidine derivative (levetiracetam)

Beberapa obat antikonvulsan yang memiliki efek ganda untuk nyeri neuropati adalah gabapentin dan oxcarbazepin. Gabapentin dapat digunakan untuk medikasi pada kondisi perubahan mood, gangguan emosi, kecemasan, gangguan tidur, pencegahan sakit kepala dan migrain serta pengobatan pada nyeri neuropati. Gabapentin, memiliki aksi meningkatkan kadar GABA dalam otak, mengikat subunit alfa-2-delta dari voltage-gated saluran Ca2 serta menghambat percabangan rantai AA transferase. Dalam pemulihan nyeri, gabapentin setidaknya sama efektif dengan efek pemulihan nyeri oleh anti depresan trisiklik, seperti amitriptyline, namun mempunyai profil yang lebih aman dengan sedikit interaksi obat serta minim efek samping.

EPILEPSY; Merupakan penyakit otak yang kronis, karakteristiknya adalah eksitasi neuron otak yang tidak terkontrol, terjadi secara  tiba-tiba dan berulang/recurrent paroxysmal. Tujuan pengobatan epilepsy adalah 1.) stabilisasi neuronal resting potential , 2.) menurunkan eksitabilitas dari neuron-neuron otak (glutamate,GABA)

Status Epilepticus:

Kejang umum yang terjadi selama 5 menit atau lebih atau kejadian kejang 2 kali atau lebih tanpa pemulihan kesadaran di antara dua kejadian tersebut. Merupakan kondisi darurat yg memerlukan pengobatan yang tepat untuk meminimalkan kerusakan neurologic permanen maupun kematian. Managementnya menggunakan benzodiazepine yang diberikan intravena:

Diazepam iv, 10-20 mg selama 3-6 menit

EFEK SAMPING OBAT ANTICONVULSANT:

Phenobarbital, primidone, phenytoin à osteomalacia, megaloblastic anemia.

Valporic Acid à Tremor, gastrointestinal upset, peningkatan berat badan, reversible hair loss, dan hepatotoxicity.

Carbamazepineà nystagmus, ataxia, diplopia, GI problem, dan kemerahan pada kulit/skin rash.

PHENOBARBITAL:

T Max: 8-12 jam (Oral).

Mekanisme Kerja: menekan korteks sensor,menurunkan aktivitas motorik, mempengaruhi fungsi serebral dan menyebabkan kantuk, efek sedasi dan hipnotik. Pada dosis tinggi barbiturate memiliki sifat antikonvulsan, dan menyebabkan depresi saluran nafas yang dipengaruhi dosis/dose related. Secara cepat didistribusikanke seluruh jaringan tubuh dan cairan dengan konsentrasi terbesar di otak, hati, ginjal. Kelarutan terhadap lemak di dalam tubuh sangat memengaruhi distribusi dari obat ini. Keterikatan dengan protein sekitar 20-45%. Obat ini di-detoksifikasi oleh hati dengan microsomal enzyme system

Onset: 30 mnit

Durasi: 5-6 jam

Dosis: oral : 60-180 mg (malam). Anak 5-8 mg/kg/hari. Injeksi i.m./i.v. 50-200 mg, ulang setelah 6jam bila perlu, maksimal 600mg/hari. Encerkan dalam air 1:10 untuk i.v.

Status epileptikus (tersedia di ICU): i.v. kecepatan tak lebih dari 100mg/menit, sampai bangkitan teratasi atau sampai maksimal 15mg/kg/hari tercapai.Indikasi: terapi jangka pendek untuk insomnia, terapi jangka panjang untuk, generalized tonic-clonic dan cortical focal seizures, emergency control of acute convulsions, dan sedasi pre anestesi

Kontraindikasi: hipersensitivitas terhadap barbiturate, riwayat ketergantungan obat sedasi/hypnotic, riwayat porphyria, kerusakan hati parah, respiratory diseases dengan dyspnea, pasien nephritic

efek samping:Mengantuk, kelelahan, depresi mental, ataksia dan alergi kulit, paradoxical excitement restlessness, bingung pada orang dewasa dan hiperkinesia pada anak; anemia megaloblastik(dapat diterapi dengan asam folat)

TOPIRAMATE; Obat ini menghambat potensial aksi, memengaruhi kemampuan ion chloride untuk masuk ke dalam neuron, dan antagonis terhadap excitatory amino acid receptor. Indikasi: monoterapi untuk primary generalized tonic-clonic seizures, terapi adjuvant untuk partial onset seizures,  dan profilaksis untuk migraine. Topiramate mempunyai aktifitas neuro-stabilisasi termasuk potensiasi GABA, modulasi voltase tinggi Ca2+ channel, dan antagonis reseptor glutamat. Aktifitas-aktifitas ini yang membuat topiramate mempunyai spektrum luas untuk efek anti-kejang secara eksperimental dan klinis. Sebagai obat anti epilepsi baru, topiramate telah banyak digunakan sebagai terapi tambahan pada berbagai kasus epilepsi dengan hasil yang signifikan. Dalam perkembangannya topiramate mulai digunakan sebagai monoterapi pada epilepsy.

Potter dkk (2001) melaporkan topiramate diabsorpsi dengan cepat (sekitar dua jam) dan biovailabilitas sekitar 80%. Tidak ada efek makanan terhadap absorpsi, ikatan dengan protein plasma adalah minimal (15%) dan metabolismenya hanya tingkat menengah (20-50%) ; tidak terbentuk metabolit aktif. Obat ini sebagian besar diekskresi dalam bentuk tidak berubah melalui urine. Waktu-paruhnya sekitar 20-30 jam.

Topiramate sebagai terapi tambahan/additional therapy

Elterman dkk (1999) telah melakukan penelitian terhadap efikasi topiramate 6 mg/kgBB/hari pada anak (usia 2 sampai 16 tahun) sebagai terapi tambahan untuk pasien .Hasil penelitian ini menyimpulkan topiramate aman dan efektif untuk terapi tambahan kejang parsial pada anak. Topiramate efektif untuk terapi tambahan untuk kejang parsial pada dewasa. Biton dkk (1999) melaporkan efikasi dan keamanan topiramate sebagai terapi tambahan untuk kejang tonik-klonik umum pada dewasa dan anak-anak. obat yang dipakai diantaranya adalah asam valproat, phenytoin, carbamazepine, lamotrigine, phenobarbital, clonazepam, gabapentin dan primidone.

Mikaeloff dkk (2003) melaporkan efikasi dan tolerabilitas topiramate sebagai terapi tambahan pada anak kurang dari 12 tahun dengan epilepsi refrakter sesuai sindrom epilepsi pada suatu penelitian prospektif multisenter. Topiramate efektif pada 50% pasien dari 128 pasien dengan epilepsi parsial dan 44% pada 79 pasien dengan epillepsi general. Pada anak kurang dari 4 tahun, topiramate mempunyai tolerabilitas yang baik. Penelitian Mikaeloff menyimpulkan topiramate efektif dan ditoleransi dengan baik pada anak usia kurang dari 12 tahun pada epilepsi parsial refrakter dan epilepsi general

Efek samping topiramate

Gilliam dkk (2003) melaporkan efek samping yang cukup sering berhubungan dengan kelainan sistem saraf diantaranya parestesia. Kejadian batu ginjal lebih banyak terjadi pada dewasa dibanding anak-anak. Tidak ada tanda toksisitas organ jangka panjang atau pendek yang dilaporkan  dari penggunaan topiramate. Privitera dkk (2003) dalam penelitiannya melaporkan profil efek samping utama pada pasien yang diterapi topiramate adalah parestesia. Studi ini juga melaporkan keluhan kognitif cenderung untuk dose-related dan terjadi lebih sedikit pada monoterapi, selain itu topiramate tidak berefek pada pertumbuhan. Menurut Gilliam dkk (2003) kebanyakan efek samping cenderung menghilang setelah topiramate ditoleransi dengan baik. Topiramate sebagai obat atiepilepsi baru dengan mekanime kerja luas dan efek samping minimal, dapat direkomendasikan sebagai terapi tambahan epilepsi

Farmakodinamik Obat Pada Dispepsia Kronis

Dispepsia adalah sekumpulan gejala dari upper gastrointestinal, sensasi tidak nyaman di perut bagian atas. Biasanya ditadai dengan epigastric pain dan mual yang berlangsung kronik. Pada dyspepsia fungsional tidak ditemukan kelainan organic.

Dyspepsia fungsional menurut criteria roma III :

1.       Paling sedikit dalam waktu 3 bulan pada 6 bulan terakhir terdapat 1 atau lebih gejala ini :

·         Rasa penuh setelah makan yang mengganggu

·         Cepat kenyang

·         Nyeri epigastrik

·         Rasa terbakar di ulu hati

2.       Tidak ada penyakit yang mendasari (berdasar hasil endoskopi gastrointestinal bagian atas)

Dispepsia ini disebabkan karena hipersensitivitas gaster, threshold terhadap rasa nyeri menurun, sehingga mudah teriritasi asam lambung. Pada negara maju seperti Amerika, kondisi ini lebih banyak disebabkan karena gangguan psikis (depresi, anxiety, dan somatisasi), sedangkan di negara berkembang seperti  Indonesia banyak disebabkan karena makanan, seperti rasa pedas, masam, dan pengaruh minuman bersoda. Penyakit ini tergolong ringan (tidak menyebabkan kematian, namun cukup mengganggu quality of life).

Therapy:

ü  Psikoterapi : akan sangat efektif jika kausanya adalah gangguan psikis

ü  Hypnotherapy, konon katanya sama efektifnya dengan ranitidine atau simetidine, berarti klo pengobatan dengan jalan ini efektif kita tidak perlu lagi mengkonsumsi obat-obatan

ü  Terapi farmakologis

Pada prinsipnya adalah menurunkan factor agresif (asam lambung & pepsin) dan meningkatkkan factor protektif (mucus & ion bikarbonat).

Sekedar review ne untuk mekanisme pemebentukan asam lambung dapat melalui 3 jalur:

-          Aktivasi sel gastrin yang dirangsang oleh keberadaan makanan di lambung à aktivasi ECL cell à sekresi histamine à diterima H₂ receptor di sel parietal à aktivasi pompa proton (H⁺) ke lumen gaster à berikatan dengan CI^- à HCI

-          Aktivasi saraf simpatis (N.vagus) à melalui aktivitas acetilkolin dan receptor muskarinik menstimulasi sel mast (ECL cell / Enterochromafin Like cell) untuk mengeluarkan histamine yang nantinya beikatan dengan H₂ receptor di sel parietal sel parietal lambung

-          Jalur histamine yang dikeluarhan oleh sel ECL, dan seterusnya.

Nah, obat-obatan yang digunakan berarti mengintervensi dari jalur2 tersebut, obat yang biasa digunakan adalah:

1.       SSRI (Serotonin reuptake Inhibitors), bekerja dengan cara menghambat degradasi Serotonin. Obat ini banyak digunakan luar negeri, karena kebanyakan dyspepsia-nya disebabkan factor psikis. Sedangkan di Indonesia jarang sekali digunakan.

2.       Antasid

merupakan basa lemah yang bereaksi dengan asam lambung membentuk garam dan air.

Ø  Al(OH)3 (Aluminum hydroxide)

-          Beraksi dengan meningkatkan pH asam lambung hingga 4

-          Mengabsorbsi pepsin

-          Termasuk antacid yang nonabsorable (tidak diserap mukosa gaster, sehingga tidak berefek sistemik)

-          Side effect: konstipasi, hipophaspatemia

Ø  Mg(OH)2 (Magnesium hydroxide)

-          Termasuk nonabsorable, sehingga tidak menimbulkan alkalosis

-          Side effect: diare, hipermagnesemia (pada pasien dengan renal insufisiensi)

Ø  NaHCO₃ (Sodium bicarbonate)

-          Menigkatkan pH hingga sekitar7,4

-          Side effect: sistemik alkalosis, retensi cairan pada pasien dengan hipertensi, gagal jantung, dan renal insufisiensi.

-          Besifat absorbable, berfek sistemik dan menyebabkan alkalosis, sehingga tidak boleh digunakan jangka panjang dan dosis yang tinggi.

3.       Proton Pump Inhibitors (PPI)

Sebenernya ini obat yang paling efektif, karena bisa mengurangi sekresi HCL baik ketika makan atau puasa, tapi harganya relative mahal.

Contoh PPI adalah:

-          Omeprazole                                                                            - Lansoprazole

-          Rabeprazole                                                                            - Pantoprazole

4.       H₂ antagonis

Ø  Ranitidine

Saat ini banyak digunakan, karena cukup efektif, sedikit efek samping, dan interaksi dengan obat lain sedikit. Lebih potent dibandingkan simetidine. Hati-hati paenggunaan pada anak2. Tersedia dalam bentuk oral, im, iv

Ø  Cimetidine

Ø  Famotidine

Ø  Nizatidine

5.       Antimuskarinic agent à pirenzepin, telenzepin

6.       Protektif mukosa GIT:

Ø  Sucralfat

-          Merupakan kompleks alumunium hidroksida dan sulfat sucrose. Merupakan pelindung terhadap HCL, asam empedu dan pepsin.

-          Bekerja dengan menstimulasi sekresi prostaglandin endogen, untuk melapisi ulkus, diberikan saat lambung kosong (1 jam sebelum makan)

-          Efek samping lebih sedikit, karena absorbs sistemiknya rendah.

Ø  Bismuth

-          Inhibisi akivitas pepsin, menstimulasi produksi mucus dan prostaglandin.

-          Memiliki aktivitas antimicrobial terhadap H.pylori sehingga cocok digunakan pada dyspepsia organic yang diakibatkan karena bakteri tersebut.

Ø  Carbenoxolone

-          Mekanisme aksinya masih belum jelas, namun diperkirakan meningkatkan produksi, sekresi, dan viskositas mucus yang akan melindungi mukosa gaster.

-          Side effect: hipertensi, hipokalemia, dan retensi urin

Ø  Misoprostol

-          Merupakan replacement terhadap prostaglandin endogen, menghambat produksi asam

-          Menigkatkan aliran darah ke mukosa dan meningkatkan sekresi mucus dan bikarbonat

-          Mencegah ulkus yang dipicu penggunaan NSAID

-          Side effect: diare

7.       Meningkatkan motilitas GIT:

Ø  Laxative-Purgative : mempercepat lewatnya makanan melalui intestinal

-          Bulk à menahan air (retensi) di GIT dan memicu peristaltic

-          Osmotic Laxative àmeningkatkan volume cairan dengan osmosis

-          Fecal softeners à dapat diberikan perektal untuk melumasi fecal 

-          Stimulant purgative à meningkatkan sekresi air dan elektrolit  serta peristaltic.

Ø  Dopamine D₂ receptor antagonists à Domperidon dan  metoclopramide

Bekerja dengan menghambat aktivitas kolinergik otot polos di GIT, sehingga meningkatkan peristaltic esophagus dan mempercepat gastric emptying. Banyak dipakai untuk antiemesis atau antinausea.

Obat Tractus Digestivus / Abdomen

Acid Peptic Disease:

1.       Peptic Ulcer (Gastric & Duodenal)

2.       Gastroesophageal Reflux

3.       Zollinger ellison Syndrome : Kondisi hypersecretory patologis

Peptic Ulcer Disease: Ketidakseimbangan antara mucosal defensive factor dan faktor agresif. Major Defensive: mucus dan bikarbonat. Major aggressive: gastric acid, Helicobacter pylori, NSAIDs, Pepsin

Faktor Defensif:

ž  Berfungsi mencegah kerusakan gaster dan duodenum karena self digestion

ž  Terdiri dari: 1) Mucus: secara continu di sekresi, memberikan efek protektif 2) Bikarbonat: disekresi oleh sel endothel, menetralkan ion hydrogen 3) Prostaglandin: menstimulasi sekresi bikarbonat dan mucus dan membantu mempertahankan aliran darah, menekan sekresi dari asam lambung

Faktor Agresif:

ž  H. Pylori: bakteri gram negatif, dapat hidup di gaster maupun duodenum. Dapat merusak lapisan mucosa, respon inflamasi yang muncul karena adanya bakteri ini dapat memicu dihasilkannya urease, yang akan membentuk CO2 dan Ammonia yang menjadi toxic bagi mucosa.

ž  NSAIDs: menghambat produksi prostaglandin, menurunkan aliran darah ke mucosa, mengurangi produksi mucus, sintesis bikarbonat, dan memicu dihasilkannya asam lambung

ž  Gastric Acid: berperan dalam pembentukan ulkus di lambung dan mengaktivasi pepsin dan merusak mucosa.

ž  Pepsin

ž  Merokok

Non Drug Therapy:

ž  Diet: merubah pola makan, dianjurkan 5-6 kali makan ringan tiap harinya

ž  Menghndari rokok, NSAIDs,  ASA, dan menghindari alkohol

Drug Therapy:

1.    ANTACID :

- Sebagai obat Peptic Ulcer dan GERD

- Beraksi dengan menetralkan asam lambung dan menaikkan pH dari asam lamnbung

- Dosis : sekitar 7 kali setiap hari

Macam-macam Antacida:

a. Al(OH)3 (Alumunium hydroxide)

- menaikkan pH dari asam lambung sekitar 4

- mengabsorbsi pepsin

- efek samping : konstipasi, hypophosphatemia

b. Mg(OH)2 (Magnesium hydroxide)

- Tidak diabsorbsi oleh mukosa sehingga tidak menimbulkan alkalosis

- Efek samping: diare, hypermagnesaemia ( pada pasien dengan renal insufficiency)

c. NaHCO3 (Sodium bicarbonate)

- Meningkatkan pH asam lambung hingga sekitar 7,4

- Efek samping: systemic alkalosis, retensi cairan

- Tidak boleh diresepkan untuk long time treatment dan tidak boleh diberikan pada pasien yang harus melakukan diet rendah Natrium

2. GASTRIC ANTI SECRETORY DRUGs:

•       H2-Receptor Antagonist: Cimetidine, Ranitidine, Famotidine, Nizatidine

- Mensupresi sekresi dari asam lambung → aktivasi dari H2 reseptor memacu sekresi dari asam lambung

- Cimetidine- tersedia dalam bentuk oral, IV, IM

- Membutuhkan waktu hingga 12 minggu untuk sembuh dari ulkus

- Therapeutic Use: ulcer, GERD, Zollinger-Ellison syndrome, aspirasi pneumonitis, heartburn, indigestion

Ranitidine:

- Lebih potent dibandingkan dengan cimetidine

- Efek samping lebih sedikit

- Interaksi antar obat lebih sedikit

- Tersedia dalam bentuk sediaan oral, IM, IV

•       Anti muscarinic Agents: pirenzepin

•       Proton pump Inhibitor : omeprazole, Lansoprazole, Rabeprazole, Pantoprazole – potonix, biasanya diberikan 40 mg tiap harI

•       Octreotide : long acting synthetic somatostatin (Untuk Zollinger ellison Syndrome)

3.MUCOSAL PROTECTIVE AGENTS:

A.       Sucralfate → komplex dari alumunium hydroxide dan sulfate sucrose

- Sebagai pelindung terhadap asam, pepesin, dan empedu/bile

- Membentuk sticky gel yang akan melindungi bagian ulkus

- Secara langsung mengabsorbsi garam empedu / bile salt

- Menstimulasi sintesis prostaglandin endogen

- Efektif dalam menyembuhkan duodenal ulcers

- Dosis: 1g, 4 kali sehari pada keadaan perut kosong (sekitar 1 jam sebelum makan)

- Memerlukan pH asam untuk mengaktifkannya

- Tidak boleh diberikan bersamaan dengan Antacid, H2-Receptor Antagonist, ataupun dengan PPI ( Proton Pump Inhibitor)

-Efek sampingnya sangat sedikit, karena absorbsi sistemik sangat sedikit

B.       Bismuth chelate (Colloidal Bismuth subcitrate, tripotassium dicitratobismuthate)

- Melindungi dari asam dan pepsin

- Inhibisi aktivitas pepsin

- Menstimulasi produksi mucus

- Meningkatkan sintesis prostaglandin

- Memiliki aktivitas antimikrobial terhadap H. Pylori → terutama jika dikombinasi dengan metronidazole dan tetracycline)

C.       Carbenoxolone

- Mekanisme aksinya belum begitu jelas, namun diperkirakan meningkatkan produksi, sekresi, dan viskositas dari intestinal mucus yang akan melapisi dan melindungi lapisan mucosa gaster

- Efek samping: hipertensi, retensi cairan,  dan hypokalemia

       D. Misoprostol

- Replacement terhadap endogenous prostaglandin

- Menginhibisi sekresi asam lambung

- Meningkatkan aliran darah ke mucosa dan meningkatkan sekresi mucus dan bikarbonat

- Mencegah ulkus yang dipicu karena administrasi NSAIDs ( NSAIDs Gastropathy)

- Efek Samping: dose dependent diarrhea, uterine contarctions

4. ANTI BACTERIAL DRUGS :

- Harus dilakukan kombinasi dari beberapa obat antibacterial

- Bismuth: merusak dinding sel dari H. Pylori

- Clarythromycin – inhibisi terhadap sintesis protein

- Amoxycillin : merusak dinding sel bakteri, baik jika diberikan bersama omeprazole

- Tetracycline – inhibisi sintesis protein

- Metronidazole

5. ANTIEMETIC

a.        Antagonist terhadap H1:  meclizine, cinnarizine, cyclizine, dimenhydrinate, promethazine, diphenhydramine

-  Mengobati motion sickness

-  Mengobati vomiting yang disebabkan oleh irritant di dalam gaster

b.       Muscarinic receptor antagonist : hyoscine

- Mengobati motion sickness

c.        Selective 5-HT3-reseptor antagonist: ondansetron, granisetron, tropisetron, dolasetron

- Mencegah dan mengobati vomiting yang disebabkan oleh radiasi, dan obat cytotoxic

d.       Dopamin Blokade

-Phenotiazin: prochlorperazine, prometazine

e.       Dopamin Antagonist

-Metochlopramide dan Domperidone

Obat yang memengaruhi motilitas dari GI TRACT:

-          Purgatives: mengakselerasi makanan yang melewati intestinum (Laxatives, faecal softenens, dan stimulant purgatives)

-          Meningkatkan motilitas namun tidak purgatives

-          Obat antidiarrhoeal

-          Obat antispasmodik

-          PURGATIVES:

ž  Bulk : cellulosa, methyl-cellulosa

- Meretensi air di lumen GI tract dan memicu peristaltic

- Membutuhkan beberapa hari untuk menimbulkan efek, namun tidak ada efek samping yang serius.

ž  Osmotic Laxatives : meningkatkan volume cairan dengan osmosis

ž  Faecal softenens: decusate sodium

ž  Stimulant purgatives : bisakodyl, senna

- Meningkatkan sekresi air dan elektrolit serta peristaltik

MENINGKATKAN MOTILITAS TANPA PURGASI:

1. Domperidone
2. Metoclopramide

OBAT ANTIDIARE

1. Rehidrasi Oral
2. Antimotility Agents →  loperamide
3. Adsorbents : kaolin, pectin

AGEN ANTISPASMODIC:

-         Muscarinic receptor antagonist → menurunkan spasme dengan menginhibisi aktivitas parasimpatis

-         Propantheline, dicyclomine, mebeverine

Obat-obat untuk mengobati cholesterol cholelithiasis:

-         Obat yang mampu melarutkan non-calcified cholesterol gallstone

Chenodeoxycholic acid, Ursodeoxycholic acid

-         Hanya untuk pasien dengan gallstone

-         Surgery/pembedahan merupakan treatment yang lebih dianjurkan